23 10 24 Mano ukio prenumerata 2024 23 04 15 Gauti naujienas mobili žurnalas
Mano Ūkis 2022/05
Fagų terapija padeda kovoti su antibiotikų atsparumu
  • Prof. dr. Jūratė ŠIUGŽDAITĖ LSMU Veterinarijos akademija
  • Mano ūkis

Bakterijos įgauna atsparumą antibiotikams, tad mokslininkai ieško alternatyvų. Kai kurie tyrinėtojai atsigręžė į natūralų bakterijų priešą – bakteriofagus.

Bakteriofagai yra virusai, kurie užkrečia bakterijas. Jie dauginasi tik toje vietoje, kur yra „tikslinės bakterijos“. Dėl savo specifikos virusai neturi neigiamo šalutinio poveikio, gerai veikia lėtines infekcijas.

Superbakterijų atsparumas

Pirmojo antibiotiko, penicilino, atradimas daugiau nei prieš 90 metų padarė perversmą šiuolaikinėje medicinoje. Nuo tada antibiotikai tapo viena iš labiausiai paplitusių vaistų klasių – naudojami infekcijų prevencijai ir gydymui, per sudėtingas ir įprastas operacijas.

Tačiau gausus ir neracionalus antimikrobinių preparatų vartojimas skatina bakterijas evoliucionuoti, t. y. įgyti apsauginius mechanizmus nuo ilgą laiką sėkmingai naudotų antibiotikų. Tam tikros bakterijos, vadinamosios superbakterijos, prisitaikė prie jas naikinančių vaistų poveikio ir tapo joms atsparios.

Norėdami išlikti šių nuolatinių lenktynių su superbakterijomis priekyje, turime ieškoti naujovių kurdami vakcinas ir diagnostiką, taikyti geresnę prevencijos kontrolę ir priežiūrą.

Šiuo metu klinikiniuose bandymuose naudojami 43 antibiotikai nepakankamai veikia superbakterijas. Dėl to atsiranda naujų antibiotikų poreikis, kurie pakeistų atsparius, vadinasi, niekada negalime nustoti kurti naujų preparatų.

PSO superbakterijas pagal atsparumą antibiotikams skirsto į tris grupes.

I. Kritinio atsparumo

Acinetobacter baumannii (atsparios karbapenemams);

Pseudomonas aeruginosa (atsparios karbapenemams);

Entebacteriaceae (atsparios karbapenemams, 3 kartos cefalosporinams).

II. Didelio atsparumo

Enterococcus faecium (atsparios vankomicinui);

Staphylococcus aureus (atsparios meticilinui, vankomicinui);

Helicobacter pylori (atsparios klaritromicinui);

kampilobakterijos (atsparios fluorochinolonams);

Salmonella spp. (atsparios fluorochinolonams, antros kartos cefalosporinams).

III. Vidutinio atsparumo

Streptococcus pneumoniae (nejautrios penicilinui);

Shigella spp. (atsparios fluorochinolonams).

Dauguma infekcijų susijusios su bioplėvelėmis

Mokslininkų iššūkis – sukurti metodus, kurie padėtų kovoti su sparčiai pasaulyje plintančiu atsparumu antibiotikams ir apsaugotų nuo jo. Svarbus veiksnys, didinantis bakterijų virulentiškumą, yra gebėjimas formuoti bioplėveles. Bakterijoms būdingas gyvenimas bendrijose, vadinamose bioplėvelėmis. Bioplėvelės yra daug atsparesnės fiziniam ir cheminiam poveikiui, taip pat ir antibiotikams.

Bioplėvelė – tai ląstelių (bakterijų) populiacija, kuri negrįžtamai prisijungia prie biotinių ir abiotinių paviršių ir yra apsupta matrikso, sudaryto iš polimerinių medžiagų, baltymų, polisacharidų ir nukleino rūgščių. Bioplėvelėse esantys mikroorganizmai yra 1 000 kartų atsparesni mikrobicidams. Apie 70 proc. bakterinių infekcijų yra susijusios su bioplėvelėmis, jos sukelia daugumą hospitalinių infekcijų.

Bioplėvelės pradeda formuotis, kai laisvai plaukiojanti (planktoninė) bakterija prisitvirtina prie paviršiaus. Jų sudarymas yra sudėtingas procesas, apimantis prisirišimą ir prisitvirtinimą prie paviršiaus, ląstelių tarpusavio sąveiką, mikrokolonijų susidarymą ir trimatės bioplėvelės struktūros kūrimą. Kartu su bakterijų kolonijomis jos gali kolonizuoti medicininius prietaisus. Bioplėvelės ant tulžies stento pavyzdys tapo ne vienetiniu mirtinu sepsio atveju. DNR tipavimas parodė, kad ir bioplėvelėje, ir kraujyje buvo to paties kloninio tipo Escherichia coli. Nepaisant atitinkamo gydymo antibiotikais, nebuvo galima išnaikinti židinio ant stento.

Vienas iš būdų, kuris neleistų formuotis bioplėvelėms, panaudoti antimikrobines medžiagas tuose paviršiuose, kur jos galėtų formuotis. Kitas būdas – laktoferino, kurio gausu gyvūnų išskyrose, panaudojimas. Laktoferinas – imuninės sistemos baltymas, kuris geba stabdyti bioplėvelių formavimąsi.

Bakterijos, gaminančios bioplėveles

Gramteigiami mikroorganizmai:

Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus viridans.

Gramneigiami mikroorganizmai:

Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Candida genties mielės.

Ieškoma alternatyvių gydymo būdų

Pasaulio sveikatos specialistai su nerimu kalba, kad sparčiu žingsniu žengiama į postantibiotikų (angl. post-antibiotic) erą. Vadinasi, daugelio ligų nebegalėsime išgydyti.

Kovai su bakterijų atsparumu antimikrobinėms medžiagoms ieškoma alternatyvių gydymo būdų. Šią problemą bandoma spręsti pritaikant naujas alternatyvias technologijas. Vienas iš tokių perspektyvių metodų yra antimikrobinė fotodinaminė terapija (aFDT), kurios baktericidinį poveikį reguliuoja fotosensibilizatoriaus (FS), šviesos ir deguonies sąveika.

FS yra medžiagos, kurios sužadinimo šviesa energiją geba perduoti kitoms terpės molekulėms, ypač deguoniui ir taip sukelia lokalias fotooksidacines reakcijas, inicijuojančias įvairius ląstelių pažeidimus. Metodo pranašumas antibiotikų atžvilgiu pasižymi ne tik tuo, kad bakterijos neįgyja atsparumo, bet ir plačiu poveikio spektru, t. y. veikia tiek bakterijas, tiek virusus, grybelius ir parazitus. Kombinuojant mėlynąją šviesą su fotosensibilizatoriais, galima veikti iškart kelias ląstelės vietas.

Antibiotikas veikia vieną ląstelės tašką: suardo bakterijų sienelę (baktericidinis poveikis), sutrikdo gyvybiškai svarbias ląstelės funkcijas, pavyzdžiui, slopina baltymų ar nukleorūgščių sintezę (bakteriostatinis poveikis). O antimikrobinei fotodinaminei terapijai, priešingai nei antibiotikams, yra būdingi daugybiniai taikiniai: ji veikia įvairius membranos ir viduląstelinius komponentus.

Fagų (bakteriofagų) terapija – tai virusų naudojimas patogeninėms bakterijoms išnaikinti. Šis būdas gali būti perspektyvi alternatyva siekiant susidoroti su šiuolaikiniams vaistams atspariomis infekcijomis. Nuo trečiojo iki penktojo praėjusio amžiaus dešimtmečio mokslininkai tyrė, ar bakteriofagai gali būti naudojami gydyti bakterines infekcijas, juk šie virusai sugeba sunaikinti patogenus organizme. Mokslininkai atrado, kad fagų terapija ne tik veiksminga, bet ir neturi šalutinio poveikio, o tai dar svarbiau.

Atradus antibiotikus, fagų terapija nugrimzdo į užmarštį. Tačiau, atsižvelgiant į šiuolaikines aukštųjų technologijų galimybes ir vis didesnį bakterijų atsparumą antibiotikams, susidomėjimas fagų terapija atsinaujina.

Vienas iš veiksnių, darančių fagų terapiją patrauklią, yra jos specifiškumas. Dažnai antibiotikai sunaikina didelį spektrą bakterijų. Dabar jau žinome, kad žarnyne gyvena gerosios bakterijos, kurias sunaikinti nėra naudinga. Bakteriofagai taikosi tik į siaurą tos pačios bakterijos padermių spektrą. Be to, jie dauginasi tik toje vietoje, kur yra jų tikslinės bakterijos. Visa tai rodo, kad jie atakuoja tik tą bakteriją, į kurią yra nusitaikę, ir dauginasi tol, kol sunaikina infekciją.

Kiekvieno organizmo bakteriofagų įvairovė skiriasi, o jų visuma vadinama fageoma. Gyvūnų, kurie panašiai maitinasi, mikroorganizmų kiekis ir įvairovė gali būti panašūs, tačiau apskritai fageomos labai skiriasi. Bakteriofagai naikina bakterijas, tačiau kai kuriose situacijose bakteriofagai bakterijų populiacijoms gali būti naudingi. Žarnyne bakteriofagai daugiausia veikia kaip profagai. Šioje stadijoje jų genetinis kodas yra integruotas į bakterijų genomą ir, jei aktyvuojamas, gali kurti bakteriofagus.

Šiame savo gyvavimo etape bakteriofagai nekenkia bakterijoms – juos sieja simbiozė. Bakterijos gali vienos su kitomis keistis genetine medžiaga, genetinis profagų kodas taip pat gali būti individualių bakterijų perduodamas viena kitai. Jos gali keistis genais, siejamais su atsparumu antibiotikams, užkrečiamumu arba metabolizmu tarp skirtingų bakterijų rūšių. Tai gali pasitarnauti kai kurių rūšių bakterijoms išplėsti savo nišą. Vienos rūšies bakterijų išplitimas dažnai vyksta pasinaudojus kitų bakterijų kolonijomis. Profagai gyvena simbiozėje su savo šeimininkėmis bakterijomis, o bakterijos savo ruožtu gyvena simbiozėje su organizmu. Todėl fagai gali netiesiogiai būti naudingi daugialąsčiams organizmams, o ne tik teikti tiesioginę naudą bakterijų ląstelėms, kuriose jie įsikuria. Nekenksmingam profagui virtus vadinamuoju virulentiniu fagu, toks pokytis gali „nušluoti“ ištisas bakterijų kolonijas, o atsiradusią laisvą vietą potencialiai gali užpildyti „blogosios“ bakterijos. Tai savo ruožtu gali sukelti disbiozę (disbakteriozę) – mikrobų disbalansą.

Fagų terapijos esmė

Bakteriofagų terapija yra kur kas veiksmingesnė negu antibiotikai, nes gerieji virusai veikia lokaliai. Jie nepažeidžia, pavyzdžiui, žarnyne gyvenančių naudingųjų bakterijų, bet puola tik konkrečias patogenines bakterijas. Kiekvienai ligai gydyti pasirenkamas konkretus virusas, tiesiogiai veikiantis tik tam tikras bakterijas. Kadangi kai kurie virusai pasižymi ištvermingumu, į organizmą užtenka suleisti nedidelį jų kiekį. Palyginti su gydymu antibiotikais, teigiamas bakteriofagų terapijos poveikis organizmui pasireiškia greičiau.

Pirminiai bakteriofagų terapijos tyrimai nekėlė didelio pasitikėjimo. Iš pradžių mokslininkai nebuvo iki galo perpratę gydymo specifikos: nekontroliavo suleidžiamų virusų kiekio, neskyrė pakankamai dėmesio jiems gryninti, nežinojo, kad skirtingi virusai gali būti naudojami tik tam tikroms ligoms gydyti. Dėl šių priežasčių tyrimų rezultatai nedžiugino, nes pasveikusiųjų nebuvo daug. Kai pasaulis sužinojo apie antibiotikų veiksmingumą, bakteriofagų terapija daugelyje Vakarų šalių buvo greitai užmiršta.

Klinikinių infekcijų fagų terapija daugiausia dėmesio skiria liziniams fagams, nes jų gyvavimo ciklas sukelia bakterijų ląstelių lizę. Jei infekcijai gydyti reikalingas platesnis spektras, galima naudoti fagų derinius, vadinamus fagų kokteiliais. Tai – auganti fagų terapijos strategija, siekiant pagerinti monofagų terapijos rezultatus.

Fagų kokteiliai gali būti naudingi siekiant užkirsti kelią fagams atsparių padermių atsiradimui per individualų gydymą. Kitas fagų terapijos privalumas yra tai, kad fagai gali būti laikomi prisitaikančiais vaistais. Per pastaruosius kelerius metus antibiotikų naudojimas veterinarinėje medicinoje buvo ypač neracionalus. Atsiradus bakterijų dauginiam atsparumui, tai tapo pagrindine šios srities problema. Todėl fagų terapija buvo pasiūlyta kaip viena iš perspektyviausių alternatyvų gyvūnų infekcijoms gydyti, siekiant išspręsti šią problemą.

Fagų terapija taip pat naudojama Acinetobacter spp., Escherichia coli, Enterococcus spp., Pseudomonas spp., Salmonella spp., Staphylococcus spp., Morganella spp. sukeltoms infekcijoms gydyti.

Antibiotikų atradimas lėmė fagų, kaip terapinės priemonės, atsisakymą. Šiais laikais dėl bakterijų dauginio atsparumo atsiradimo fagų terapija vėl atsirado ir yra laikoma galima terapine antibiotikų alternatyva.